L’epilessia è una delle patologie neurologiche più diffuse al mondo, con circa 50-65 milioni di persone colpite a livello globale e circa 600.000 casi stimati in Italia. Si tratta di una malattia caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti dovute a scariche anomale di attività elettrica nel cervello. Negli ultimi decenni sono stati sviluppati oltre venti farmaci anticonvulsivanti efficaci per molte forme di epilessia.
Cos’è l’epilessia e cosa significa “farmaco-resistente”
L’obiettivo della terapia è eliminare o ridurre al minimo le crisi tramite farmaci antiepilettici. Purtroppo, epilessia farmacoresistente (detta anche refrattaria o intrattabile) significa che le crisi persistono nonostante il corretto uso dei farmaci disponibili. Per definizione internazionale, si parla di farmacoresistenza quando un paziente ha utilizzato almeno due differenti farmaci antiepilettici appropriati (scelti in base al tipo di epilessia), ben tollerati e somministrati a dosi adeguate, senza ottenere il controllo delle crisi. In altre parole, anche dopo tentativi multipli con le terapie standard, le convulsioni non vengono soppresse. Questa condizione interessa circa il 30% di tutte le persone con epilessia. In Italia, su circa 500-600 mila pazienti epilettici totali, si stima quindi che oltre 150-180 mila soffrano di forme farmacoresistenti.
Il peso sulla qualità della vita dei pazienti
Vivere con un’epilessia farmacoresistente significa affrontare non solo le crisi epilettiche frequenti, ma anche le conseguenze fisiche, psicologiche e sociali della malattia. Le crisi non controllate sono eventi imprevedibili e potenzialmente pericolosi: il paziente può subire traumi, cadute, incidenti durante una crisi convulsiva e deve adottare molte precauzioni nella vita quotidiana (rinunciare a guidare, evitare determinate attività, ecc.). L’epilessia, soprattutto se grave, può associarsi a deficit cognitivi e a problemi di sviluppo nei bambini, nonché a disturbi psicologici (ansia, depressione) e difficoltà di inserimento sociale, a causa dello stigma e della dipendenza da altri per la propria sicurezza. Tutti questi fattori determinano un forte impatto sulla qualità di vita del paziente e della famiglia.
Un ulteriore fardello è rappresentato dagli effetti collaterali dei farmaci antiepilettici. Chi soffre di epilessia refrattaria spesso assume più farmaci contemporaneamente (politerapia) ad alti dosaggi, nel tentativo di controllare le crisi. Molti farmaci anticonvulsivanti però hanno un basso indice terapeutico e possono causare effetti indesiderati su vari organi e sul sistema nervoso centrale (sonnolenza, spossatezza, difficoltà di concentrazione, disturbi dell’equilibrio, tremori, alterazioni dell’umore, ecc.). Diversi studi hanno evidenziato che nei pazienti con epilessia farmacoresistente sono proprio gli effetti avversi dei farmaci a costituire il principale determinante di una scadente qualità di vita, più ancora della frequenza delle crisi in sé. In altre parole, queste persone non solo continuano ad avere convulsioni, ma devono anche sopportare i pesanti sintomi causati dai farmaci (oltre al pensiero di doverli assumere cronicamente). Ridurre il carico di effetti collaterali è dunque fondamentale quanto ridurre le crisi, per migliorare la vita di questi pazienti.
Dal punto di vista clinico, l’epilessia farmacoresistente comporta anche un rischio maggiore di complicanze a lungo termine. Ogni crisi epilettica è uno stress per l’organismo e, se ripetuta frequentemente, può portare a un deterioramento neurologico nel tempo. Inoltre, nelle forme più gravi esiste il rischio (sia pure raro) di SUDEP (Sudden Unexpected Death in Epilepsy, morte improvvisa inattesa in epilessia), la cui incidenza aumenta nei pazienti con crisi non controllate. Tutto ciò rende evidente perché trovare nuove terapie efficaci per l’epilessia resistente sia una priorità: in gioco c’è non solo il controllo dei sintomi, ma la possibilità per questi pazienti di riavere una vita dignitosa, autonoma e con minori paure.
La ricerca sulla cannabis medica: come agisce e quali componenti sono coinvolti
Negli ultimi anni l’attenzione di ricercatori e medici si è rivolta alla cannabis medica come potenziale trattamento per le epilessie resistenti. Può sembrare una novità rivoluzionaria, ma in realtà l’uso della cannabis contro le convulsioni ha radici antiche. Rimedi a base di Cannabis sativa vengono menzionati in testi della medicina tradizionale cinese e medio-orientale per trattare “convulsioni notturne” già intorno al 1800 a.C.
La situazione è cambiata negli ultimi dieci anni. Il merito è in parte di alcune storie di pazienti che hanno fatto scalpore sui media e online: ad esempio, casi di bambini con forme gravissime di epilessia (come la sindrome di Dravet) i cui genitori hanno riferito drastiche riduzioni delle crisi grazie a estratti di cannabis ricchi di CBD. La condivisione virale di queste esperienze ha riacceso l’interesse scientifico verso i cannabinoidi come anticonvulsivanti, alimentando una “crescita inarrestabile” della cannabis terapeutica come possibile trattamento dell’epilessia. Tali testimonianze aneddotiche, inizialmente accolte con scetticismo, hanno spinto a organizzare studi clinici controllati per verificare in modo rigoroso efficacia e sicurezza di questi composti.
La cannabis medica deve le sue potenzialità terapeutiche principalmente al CBD, che offre benefici anticonvulsivanti senza gli effetti psicoattivi indesiderati del THC. Questo non significa che il THC sia del tutto inutile in ambito medico – anzi, viene studiato per altre condizioni come il dolore neuropatico e possiede un proprio profilo farmacologico – ma nel caso specifico dell’epilessia l’attenzione è focalizzata sul cannabidiolo. Va ricordato che oltre a THC e CBD, la pianta contiene altri cannabinoidi minori (come CBG, CBC, CBDV, THCV, ecc.) e terpeni che potrebbero avere ruoli sinergici. Alcuni preparati di cannabis terapeutica utilizzati nei pazienti contengono estratti completi (full-spectrum) con diverse componenti, mentre altri – come vedremo – impiegano formulazioni purificate di CBD quasi al 100%. La ricerca sta esplorando tutte queste possibilità per capire come ottimizzare l’effetto terapeutico massimizzando l’efficacia e minimizzando gli effetti collaterali.
Evidenze scientifiche disponibili sull’efficacia del CBD
Fino a pochi anni fa, le prove a favore dell’uso di cannabis nell’epilessia erano aneddotiche o limitate a piccoli studi osservazionali. La situazione è cambiata a partire dal 2017, quando sono stati pubblicati i primi grandi trial clinici randomizzati e controllati sull’utilizzo di CBD in forme di epilessia farmaco-resistente. In particolare, tre studi di Fase 3 condotti a livello internazionale su pazienti con sindrome di Dravet e con sindrome di Lennox-Gastaut hanno segnato una svolta: per la prima volta è stata ottenuta un’evidenza di classe I che l’aggiunta di CBD al trattamento standard migliora il controllo delle crisi in queste forme di epilessia. Questi risultati hanno confermato scientificamente le osservazioni positive raccolte dai casi clinici, convincendo la comunità neurologica della validità del cannabidiolo come opzione terapeutica.
Oltre ai trial controllati, sono disponibili studi in aperto e programmi di estensione a lungo termine che confermano il beneficio del CBD e ne valutano la sicurezza su periodi più lunghi. Ad esempio, uno studio di uso compassionevole condotto in Italia (prima dell’approvazione ufficiale del farmaco) ha seguito per 12 mesi un centinaio di pazienti pediatrici e adulti con Dravet o LGS trattati con cannabidiolo puro: la riduzione mediana delle crisi si è mantenuta attorno al 40-54% anche dopo un anno di terapia. Inoltre, gli effetti positivi “collaterali” riportati dai caregiver hanno incluso miglioramenti nel livello di allerta, nell’umore e nella qualità del sonno dei pazienti, segni indiretti di un miglior controllo delle crisi e di un benessere generale superiore. Naturalmente, non tutti i pazienti ottengono lo stesso grado di beneficio: accanto ai “responder” che riducono drasticamente le crisi, vi sono casi in cui il CBD produce solo un miglioramento parziale o nullo. Tuttavia, anche una riduzione moderata della frequenza convulsiva può tradursi in un importante progresso nella vita quotidiana (meno traumi, più autonomia, ecc.), specialmente per chi partiva da decine di attacchi al giorno.
In definitiva, le evidenze scientifiche ad oggi disponibili indicano che la cannabis medica (CBD) offre un reale beneficio terapeutico in alcune forme di epilessia farmacoresistente, con un profilo di sicurezza accettabile. Una revisione sistematica pubblicata nel 2023, che ha analizzato 626 studi selezionandone 29 di alta qualità, conclude che il CBD è un trattamento efficace ma soprattutto sicuro e ben tollerato in varie forme di epilessia, in particolare nelle sindromi di Lennox-Gastaut e Dravet. Questi risultati hanno aperto la strada all’approvazione ufficiale di farmaci a base di CBD e hanno incoraggiato ulteriori ricerche per estendere l’impiego dei cannabinoidi in ambito epilettologico.
Esperienze cliniche e quadro normativo in Italia
L’Italia ha seguito con interesse e partecipazione l’evoluzione della cannabis medica per l’epilessia resistente, sia sul fronte della ricerca clinica sia su quello regolatorio. Come accennato, uno dei gruppi di studio della LICE (Lega Italiana Contro l’Epilessia) ha condotto un programma di uso terapeutico del CBD ancor prima che il farmaco fosse disponibile in commercio: tra il 2019 e il 2020, cento pazienti italiani (bambini e adulti) affetti da sindromi di Dravet o Lennox-Gastaut farmacoresistenti sono stati trattati con cannabidiolo nell’ambito di un uso compassionevole autorizzato da AIFA. I risultati, presentati al congresso LICE del 2020, sono in linea con quelli internazionali: riduzione mediana della frequenza delle crisi intorno al 40-54% dopo 12 mesi di terapia e un profilo di sicurezza molto buono (eventi avversi non gravi riportati in circa metà dei pazienti, eventi seri solo nel 9% dei casi). Il Prof. Oriano Mecarelli, presidente della LICE, ha definito questi dati “molto incoraggianti” e ha auspicato di poterli confermare su campioni più ampi e anche in altre forme di epilessia farmacoresistente oltre a Dravet e LGS. Questo studio tutto italiano ha contribuito a consolidare la fiducia nella cannabis medica come opzione terapeutica e ha fatto da apripista per l’accesso ufficiale al farmaco nel nostro Paese.
La vera svolta, comunque, è arrivata con la disponibilità di un farmaco industriale a base di cannabidiolo puro, il cui arrivo ha permesso di superare molti ostacoli burocratici e garantire qualità standardizzata. Parliamo dell’Epidiolex (nome commerciale americano) noto in Europa come Epidyolex, prodotto dall’azienda GW Pharmaceuticals (ora di proprietà di Jazz Pharmaceuticals). Epidyolex è una soluzione orale di CBD quasi al 100%, estratto da cannabis, sviluppata specificamente per uso medico. È il primo farmaco a base di cannabis ad aver superato tutte le fasi della sperimentazione clinica e ottenuto le approvazioni delle agenzie regolatorie. La FDA statunitense ha approvato Epidiolex nel giugno 2018 come trattamento aggiuntivo (in associazione a clobazam) per le crisi associate a sindrome di Lennox-Gastaut e di Dravet nei pazienti a partire dai 2 anni di età. Successivamente, nel 2020, l’indicazione è stata estesa anche al trattamento delle crisi legate alla sclerosi tuberosa complessa (TSC). In Europa, l’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) ha autorizzato l’immissione in commercio di Epidyolex nel settembre 2019 per LGS e Dravet, e nel 2021 l’estensione per TSC. In Italia, l’AIFA ha valutato il farmaco come innovativo e, dopo il necessario passaggio negoziale, ne ha approvato la rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale. In particolare, dalla fine del 2020 Epidyolex è prescrivibile in Italia (in fascia A, quindi rimborsato) come terapia aggiuntiva per bambini oltre i 2 anni e adulti affetti da sindrome di Dravet o di Lennox-Gastaut, in trattamento concomitante con clobazam. Nel settembre 2022 AIFA ha esteso la rimborsabilità anche all’indicazione per la sclerosi tuberosa, rendendo il cannabidiolo rimborsato per tutte e tre le condizioni per cui il farmaco è approvato. Questo significa che ad oggi i pazienti italiani affetti da Dravet, LGS o TSC con epilessia resistente possono accedere al CBD farmaceutico gratuitamente (su prescrizione degli specialisti dei Centri per l’Epilessia), secondo specifici piani terapeutici approvati. Si tratta di un passo avanti enorme: fino a pochi anni fa, le famiglie erano costrette a peregrinare all’estero o a sobbarcarsi costi altissimi per ottenere oli di CBD di dubbia qualità; ora invece esiste un percorso ufficiale e garantito dal sistema sanitario.
Va sottolineato che l’approvazione di Epidyolex copre per ora solo le tre sindromi rare menzionate. Ciò lascia fuori la maggior parte dei pazienti con epilessie resistenti “comuni” (ad esempio epilessie focali farmaco-resistenti nell’adulto), per i quali il CBD off-label potrebbe teoricamente essere di beneficio ma manca ancora un’evidenza clinica robusta e un’indicazione registrata. In Italia, comunque, i medici hanno la facoltà di prescrivere preparati galenici di cannabis medica per altri tipi di epilessia refrattaria in casi individuali, valutando rischio-beneficio e ottenendo le necessarie autorizzazioni. La LICE e le associazioni di pazienti auspicano che col tempo si possano ampliare le indicazioni o condurre studi anche su altre popolazioni di pazienti.
Prospettive future e limiti attuali
Le evidenze raccolte finora sulla cannabis medica nelle epilessie farmacoresistenti aprono prospettive entusiaste, ma allo stesso tempo pongono nuove domande e sfide da affrontare. Da un lato, il CBD si è ormai affermato come una realtà terapeutica per specifiche sindromi epilettiche, segnando un cambiamento di paradigma: una sostanza derivata dalla cannabis, un tempo relegata a “rimedio alternativo”, è entrata nell’armamentario ufficiale del neurologo. Dall’altro lato, è importante mantenere un approccio equilibrato e scientifico, senza considerare la cannabis una “pozione magica” valida per ogni caso.
Tra le prospettive future, vi è sicuramente l’estensione delle ricerche cliniche a un più ampio spettro di epilessie resistenti. Finora le prove più solide riguardano Dravet, Lennox-Gastaut e TSC, ma restano da esplorare molte altre forme: epilessie focali dell’adulto, encefalopatie epilettiche infantili diverse da LGS/Dravet, crisi focali lesionali, ecc. Studi pilota e osservazionali suggeriscono che anche in alcune di queste condizioni il CBD potrebbe aiutare (ad esempio, evidenze preliminari indicano benefici in sindromi come CDKL5, sindrome di Doose, epilessie miocloniche progressive, ecc.), ma servono trial controllati dedicati per confermarlo. In parallelo, la ricerca preclinica continua a investigare i meccanismi dei cannabinoidi: una migliore comprensione dell’azione di CBD, THC e altri componenti potrà portare allo sviluppo di nuovi composti mirati. Ad esempio, è in corso la sperimentazione del cannabidivarina (CBDV), un analogo del CBD presente in alcune varietà di cannabis, per valutare se abbia proprietà anticonvulsivanti magari superiori in certe forme di epilessia. Anche terapie combinatorie vengono ipotizzate: potrebbe il CBD associato ad una piccola dose di THC (in un rapporto controllato) fornire un effetto sinergico? Oppure l’uso di terpeni specifici della cannabis contribuire all’azione antiepilettica (il cosiddetto effetto entourage)? Sono domande aperte a cui gli studi futuri cercheranno di rispondere.
Un altro filone di sviluppo sarà l’identificazione di biomarcatori o fattori clinici che predicano la risposta al CBD. Infatti, come abbiamo visto, non tutti i pazienti rispondono ugualmente: capire prima chi ha più probabilità di beneficiare permetterebbe di personalizzare la terapia (evitando di esporre a tentativi infruttuosi chi probabilmente non risponderà). Si studieranno ad esempio varianti genetiche nei sistemi endocannabinoidi o metabolici, oppure caratteristiche elettroencefalografiche associabili alla risposta positiva al CBD.
In prospettiva, superati i limiti attuali, possiamo immaginare uno scenario in cui la cannabis medica diventi una componente stabile delle terapie anti-epilessia. Forse un domani avremo nuovi farmaci derivati da cannabinoidi, o combinazioni personalizzate di più molecole per diversi sottotipi di epilessia. Già ora sono in corso numerosi trial nel mondo: ad esempio, in Australia la cannabis medica è prescrivibile da alcuni anni e si stanno raccogliendo dati “real-world” su migliaia di pazienti per valutare esiti e ottimizzare i protocolli terapeutici. Anche l’Organizzazione Mondiale della Sanità sta monitorando con attenzione lo sviluppo di questi trattamenti, considerando l’epilessia una priorità di salute pubblica globale.